近年来，以CAR-T为代表的细胞与基因治疗（Cell and Gene Therapy, CGT）迅速发展，成为医药健康产业的热门领域。仅在2023年，全球获批上市的细胞与基因治疗药物就有6款，创下历史新高。
今年2月，全球首款TIL疗法成功获批上市。该疗法用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，在全球范围内打响了T细胞治疗实体瘤的第一枪。
此外，另一个备受瞩目的细胞治疗领域也将迎来好消息——1月31日，英国生物医药企业Adaptimmune宣布其TCR-T疗法Afami-cel的上市申请被FDA受理并获优先审评资格。PDUFA日期（FDA对新药申请的目标批准日期）定在今年8月4日。
恩凯赛药“NK042细胞注射液”的1类新药申请已获得NMPA受理（图片来源：CDE官网）
再看国内，张江企业也在年初率先抢跑，并迎来“首个”。1月17日，由恩凯赛药独立研发的非基因修饰自然杀伤细胞注射液（项目代号：NK010）获得美国食品药品监督管理局（FDA）I期临床试验（IND）许可。该产品是国内首个获得FDA批准的非基因修饰异体外周血NK细胞药物。2月28日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，恩凯赛药申报的“NK042细胞注射液”也已获得受理。
张江企业，敲开CGT大门
作为人体免疫系统的主要组成部分，T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞、NKT细胞、单核-巨噬细胞等多种类型的免疫细胞时刻保卫着人体不受外来病毒的侵犯，并承担着清除体内病变和癌变细胞的重任。
其中，NK细胞具有快速响应非特定异物的能力，是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线。当外来异常物质（如细菌、病毒等）入侵人体时，NK细胞会立即响应并将其迅速消灭。此外，NK细胞还能探测出体内异常细胞（如癌细胞等）的生长，并通过释放溶细胞颗粒、细胞毒性细胞因子、激活抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）等方式来杀伤目标细胞。
去年8月11日，先博生物宣布，其自主研发的靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液正式获CDE的临床默示许可。该靶向药的适应症为复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者，是ALL适应症在国内首个NK产品获批IND。今年2月7日，该NK细胞注射液又获得了CDE的临床默示许可，适应症为中重度难治性系统性红斑狼疮。这是SLE适应症在国内首个通用型NK产品获批IND，临床进度有望成为全球领先。此外，CAR-T疗法作为结合了细胞疗法、基因疗法及免疫疗法的先进疗法，是医药研发和资本投资的热门领域。作为国内最早面向市场推出CAR-T细胞产品的研发企业，张江药企复星凯特将CAR-T疗法引进到上海，成功推动了我国首个细胞治疗产品阿基仑赛注射液获批上市，填补了细胞治疗药品的国内空白，助推中国加快融入全球创新药研发产业化体系。恒润达生则聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域，以CAR-T产品自主研发为先导，同步布局CAR-NK等国际前沿技术，形成了从早期研发到成熟临床试验阶段的产品管线布局，兼具梯次丰富性和技术前瞻性，是一家拥有5个1类创新型生物制品（CAR-T细胞治疗产品）注册临床批件且同时推进的创新生物医药企业。去年12月14日，CDE官网公示，恒润达生已递交润达基奥仑赛注射液（拟定）的上市申请，并获得受理。此外，恒润达生的HR003治疗多发性骨髓瘤产品管线计划于2024年下半年完成确证性临床试验并提交上市申请。
多家企业，攻克实体瘤
值得注意的是，目前市场上多数获批上市的CAR-T疗法适应症主要针对血液瘤，而占据了肿瘤发病类型90%的实体瘤，是摆在CAR-T细胞疗法研发企业面前的一座坚固的“堡垒”。
优替济生选择啃下这块“硬骨头”。目前，该公司现有的10条在研产品管线基本上以实体瘤CAR-T疗法为主。
2023年6月初，优替济生的实体瘤CAR-T细胞产品UCMYM802获批IND，拟用于治疗MSLN阳性晚期实体肿瘤。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法被视为实体瘤治疗界的“黑马”。这是因为TIL来自患者自身的免疫系统，无需进行基因改造，不良反应相对较少。此外，TIL还具备肿瘤特异性抗原识别的能力（肿瘤识别率超60%），能深入肿瘤组织内部并杀伤肿瘤细胞。
目前，TIL疗法已经在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（包括非小细胞肺癌、结直肠癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌等）的临床试验。
2022年4月22日，沙砾生物“GT101注射液”的临床试验申请获NMPA批准，成为国内首款获批注册临床试验的TIL疗法，其适应症为转移或复发的实体瘤。目前，GT101即将进入关键的II期临床试验阶段。沙砾生物联合创始人、CEO刘雅容曾表示，经观察，“GT101注射液”显示出和海外同类产品一致的安全性和有效性。这一里程碑有望将中国与海外在TIL成药研发领域里的差距缩短至2年以内。
多个方向，多方发力
在细胞与基因治疗的其他细分赛道里，也有张江企业在不断攻克技术难关。例如在mRNA肿瘤治疗领域，斯微生物作为国内首家、全球领先开展mRNA创新疫苗研发生产及纳米脂质体包裹递送技术服务的平台型创新药企，已累积了大量经验。去年3月16日，斯微生物提交的国内首个编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的IND申请获CDE受理。
SW0715注射剂是由斯微生物自主开发的mRNA序列优化平台优化，线性mRNA合成平台合成，经纳米脂质递送LPP平台递送的人源细胞因子IL-12瘤内注射剂。IL-12可促进T细胞IFN-γ分泌、诱导Th1分化，主要通过激活CD8+T细胞来杀伤肿瘤细胞，具有很强的抗肿瘤免疫活性。
临床前研究显示：SW0715注射剂可有效抑制肿瘤生长，联用PD-1单抗展现出克服单抗耐药、抑制远端转移、延长荷瘤小鼠生存时间等潜在获益，其临床开发将有效弥补当前免疫治疗仅在一部分患者体内应答的缺陷。
此外，在肝病治疗领域，微知卓研发了国内首个获批IND批件和国内首个报道注册临床数据的生物人工肝产品——HepaCure生物人工肝。去年10月，由首都医科大学附属北京佑安医院牵头，微知卓对其自主创新并研发的HepaCure生物人工肝产品——血浆生物净化柱I期临床研究的首例受试者进行了治疗后14天随访。随访结果表明，HepaCure生物人工肝在针对慢加急性肝衰竭患者的治疗中表现出良好的安全性和耐受性，并且有助于治疗和缓解病情。
为何是张江，何以成张江？
那么，为什么张江能够涌现出细胞和基因治疗领域的多个“首个”“首创”？
产业集中度高
自2019年上海市科委正式批复同意成立张江细胞产业园（张江细胞与基因产业园前身）以来，张江企业在细胞与基因产业方面一直保持着“加速跑”状态。2021年10月，张江细胞产业园再度拓展外延，张江细胞与基因产业园（以下简称“产业园”）正式揭牌。
位于张江细胞与基因产业园内的张江基因岛
目前，产业园汇聚了上百家细胞与基因产业链上下游相关企业，实现了细胞存储、研发、制造、应用、装备全产业链覆盖，集聚了众多CGT研发企业，既包括复星凯特、药明巨诺、西比曼、和元生物等明星企业，也包括正序生物、荣灿生物等新锐企业，产业链高度集中。
创新引领性强
由于前瞻布局，产业园还诞生了国内最先上市的两款CAR-T细胞药物。一批来自该园区的细胞和基因药物正处于不同的临床阶段。数据显示：截至2023年9月，在全国已批准的细胞基因药物临床试验项目中，来自张江的项目数量约占上海总数的1/2、占全国总数的1/4。截至2023年11月，在全国已获批的细胞、基因疗法注册性临床试验项目中，张江占上海总数的3/5、占全国总数的1/4。
对未来方向的精准把控和率先布局
在张江CGT产业领域，多个“首个”、“首创”产品正陆续进入临床试验阶段，有望引领行业发展。其中，以基因工程菌药物为例，2022年，FDA批准了首款粪便微生物疗法。这种“以菌治菌”的疗法也吸引了大中小企业的相继布局，包括阿斯利康、罗氏在内的张江跨国药企纷纷围绕该领域与新锐公司达成合作。本土药企在基因工程菌药物研发领域的布局，有望推动这一新技术步入国际前沿阵地，创制出全球原始创新药物。
其中，和度生物作为中国较早从事肠道细菌载体基因治疗的新药研发企业，走在该新兴领域的全球前列。早在2019年，和度生物就已在张江探索并建立了拥有自主知识产权的基因工程细菌药物研发全链条非临床技术平台，形成了针对多种罕见病和自身免疫疾病以及日常健康需求的全球原始创新药物和消费品研发管线。
今年1月，和度生物针对代谢罕见病苯丙酮尿症（Phenylketonuria）的新药项目CBT102完成了由广州市妇女儿童医疗中心周文浩院长主导发起的随机、双盲、对照临床试验。试验结果显示，CBT102在安全性和药效方面均明显优于美国公司Synlogic的SYNB1934，是目前基因工程菌领域的最佳候选药物。
张江基因岛
（图片来源：医谷）
在张江，医药创新的步伐从未停止。相信在众多企业的聚力创新下，张江将在细胞与基因治疗这一前沿领域取得更显著的突破。
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